Le mitiche origini della città fondano le radici nella leggenda; si racconta che fu Ercole, giunto a Sezze dopo aver sconfitto i Lestrigoni, a fondare il centro.

La città fu un centro probabilmente di origine latina in territorio volsco, che passò sotto il controllo diretto di Roma. Sezze sostenne numerose battaglie con le vicine città, specialmente contro Priverno e per questo fu fortificata dai romani.

Nel 382 a.C. il centro divenne una colonia di diritto latino. Ai tempi della guerra sociale la città parteggiò per Mario, ma nell’82 a. C. cadde nella mani di Silla e fu assediata.

Durante il periodo imperiale Sezze conobbe un certo prestigio come fiorente centro agricolo e fu un sito apprezzato per la produzione di buon vino. Passò sotto il dominio della Chiesa e per un breve periodo fu dominio dei Conti di Tuscolo prima e dei Frangipane successivamente, sotto il controllo della Santa Sede.

Nel corso dell’Alto Medioevo la città riuscì a sopravvivere grazie alla sua posizione fortificata e nel dal 956 si organizzò come libero comune. Poco dopo il 1000 Lidano d’Antena, futuro patrono della città, fece edificare il monastero di S. Cecilia e provvide alla bonifica dell’area circostante.

A Sezze soggiornarono per brevi periodi illustri personalità e diversi pontefici, fra cui papa Gregorio VII, Pasquale II e Lucio III. A fine 1300 la famiglia Caetani, che deteneva già il controllo su gran parte del Lazio meridionale si impadronì di Sezze per i successivi dodici anni, trascorsi i quali la popolazione insorse cacciando i signori.

Una forte epidemia di peste colpì il centro nel 1656 decimando la popolazione e le scorrerie di spagnoli e austriaci colpirono ulteriormente la città, già allo stremo delle forze.

Nel 1798 le truppe napoleoniche insorsero su Sezze, ma furono scacciate dalla popolazione locale.